‘Artsen ontdekken nieuw syndroom’ zo luidde de kop van het wetenschapskatern in de Volkskrant eind augustus 2018. Op de achtste etage van Amsterdam UMC vertellen professor Raoul Hennekam en kinderarts Leonie Menke over hun onderzoek naar een nieuw syndroom.
Tussen de stroom dagelijkse mails zit op een dag in 2015 een bijzonder vraag. Een Britse collega schrijft over een van haar patiënten: een jongen met een genetische variant die past bij Rubinstein-Taybi syndroom. Toch heeft hij niet de specifieke uiterlijke kenmerken die daarbij zouden passen en bovendien een hoger ontwikkelingsniveau. Of Raoul Hennekam haar verder kan helpen. ‘Weet u wat het is?’ De hoogleraar kindergeneeskunde en klinische genetica van het Amsterdam UMC is wereldwijd bekend als expert op onder andere het gebied van Rubenstein-Taybi syndroom (RSTS). Hennekam moet haar antwoorden: ‘Helaas, ik heb geen idee, maar dit kind heeft in ieder geval geen Rubenstein-Taybi syndroom.
De doorbraak
Daarna groeit het aantal mailtjes over dergelijke patiënten en vraagt Raoul aan Leonie Menke, kinderarts in het Amsterdam UMC, om samen met hem de gegevens verder te bestuderen. Het valt op dat de mensen een variant hebben in één van beide genen bekend van Rubinstein-Taybi syndroom: CREBBP of EP300, die valt binnen exon 30 en 31 (door de onderzoekers nu afgekort als CEEx-regio). Raoul en Leonie bestuderen de gegevens van elf mensen met de combinatie van een variant in de CEEx-regio en de uiterlijke kenmerken. Het valt op dat een deel van hen naast een verstandelijke beperking ook onderling overlappende uiterlijke kenmerken heeft, zoals een bijzondere oogstand (up-slanted palpebral fissures) en een korte neus. Raoul Hennekam: “We ontdekten steeds meer overeenkomsten tussen de verschillende mensen. Je gaat het pas zien als je het door hebt.” Op basis van deze gegevens concluderen ze dat het om een nieuw syndroom gaat.
Genmutaties
De groep individuen groeit verder. In 2018 zijn er inmiddels internationaal 24 mensen met het syndroom bekend. Om te zoeken naar verbanden tussen de uiterlijke gelaatskenmerken legt Menke de foto’s van deze personen op een rij. Groeperen op geslacht of rangschikken op leeftijd lijken logische stappen, maar Menke rangschikt de foto’s op volgorde van locaties van de genmutaties.
Op basis van de positie op het genoom lijken er minimaal drie subtypes te bestaan, die op dit moment (december 2018) verder bestudeerd worden. Er worden nieuwe patiënten verwezen naar Leonie en Raoul, maar ook door hen gevonden in databases zoals Decipher (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources). Een internationaal onderzoeksconsortium heeft deze database gevuld met gegevens van patiënten van meer dan 250 klinisch genetische centra uit 33 landen. De database bevat inmiddels de data van meer dan 27.000 personen.
Vervolgonderzoek
Basaal onderzoek is nodig om de pathogenese van dit nieuwe syndroom en de subtypen beter te begrijpen. Volgend jaar gaat Leonie in het laboratorium van een andere expert, professor Stephen Robertson, in Nieuw-Zeeland hieraan werken. Ook zullen de fenotypes meer in detail beschreven gaan worden. Niet alleen door meer patiënten te includeren, maar ook door vragenlijsten. Deze WAIHONAPEDIA-vragenlijsten(in acht talen!) zijn zeer uitgebreid: niet alleen op het gebied van somatische problemen maar ook meer in detail over gedragsproblemen, zoals autisme, hetgeen relatief vaak voorkomt. “We komen zeker nog meer te weten komende jaren,” zegt Leonie overtuigd.
Syndromen in de jeugdarts-praktijk
Raoul Hennekam: “Uiteindelijk gaat het er voor (jeugd)artsen vooral om oog hebben voor opvallendheden tijdens de spreekuren. Zijn er meerdere opvallende uiterlijke kenmerken? Heeft iemand een duidelijk lager ontwikkelingsniveau dan zijn ouders en/of andere familieleden? Milde leerproblemen zullen bij een gemiddeld ouders weinig opvallen, maar zijn bijvoorbeeld wel een signaal als ouders academisch zijn geschoold. Het is dus altijd belangrijk een goede familieanamnese af te nemen.” Ook leerkrachten kunnen door hun ervaring een goed niet-pluisgevoel hebben. Hennekam vertelt over een jongen waarbij aanvankelijk weinig zorgen waren. Door aandringen van zijn leerkracht volgde onderzoek door een kinderarts: het kind bleek de ziekt van Sanfillippo te hebben, een stofwisselingsziekte met een infauste prognose.
Nieuwe diagnostische mogelijkheden
De nieuwe genetische technieken, databases en de komst van internet hebben gemaakt dat er wereldwijd regelmatig nieuwe syndromen worden ontdekt. Bij volwassenen en kinderen met een onbegrepen syndromale aandoening, die nog niet met de recente technieken als WES zijn onderzocht, loont het om ouders in te lichten over de nieuwe mogelijkheden voor onderzoek naar de oorzaak (etiologisch onderzoek).
Ook de nieuwe richtlijn Diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) steekt hierop in. Door zogenaamde genetische panels (zoals een panel van genen die een rol kunnen spelen bij verstandelijke beperking) of nog breder genetisch onderzoek naar alle genen (WES, Whole Exome Sequencing) in te zetten, wordt bij steeds meer kinderen (alsnog) een diagnose gesteld.
“Ondanks een mogelijk ongunstige prognose is ‘het weten’ voor ouders heel belangrijk. Een diagnose geeft houvast, inzicht in wat verwacht mag worden en met welke medische problemen rekening gehouden moet worden. Bij erfelijke aandoeningen geeft een diagnose bovendien inzicht in herhalingskansen: bij een volgende kinderwens of bij de kinderwens van een broer/zus.” Een diagnose geeft ook mogelijkheden om met andere ouders in contact te komen. Voor het nieuwe syndroom is bijvoorbeeld al een internationale facebookgroep van start gegaan.
Diagnose nog onbekend
Helaas lukt het bij een aanzienlijke groep kinderen met een onbegrepen ontwikkelingsachterstand niet om een diagnose vast te stellen ondanks uitgebreid genetisch onderzoek. Dat geldt ca 40-50%van deze kinderen; dit komt neer op 700 kinderen per jaar in Nederland. Voor deze groep kinderen zijn er verschillende poliklinieken voor nader onderzoek. De DiNO-poli (Diagnose Nog Onbekend) is hier een voorbeeld van. De DiNO-poli is onderdeel van het Amsterdams Expertise Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen. Leonie vertelt: “Sinds de start van de DiNO-poli in het voorjaar van 2018 van vijftien kinderen alle gegevens op een rij gezet, waar nodig nog aanvullende gegevens opgevraagd, databases geraadpleegd en met internationale collega’s overlegd. Bij zevenkinderen is het alsnog gelukt om de diagnostische puzzel op telossen. Met name wanneer kinderen diverse uiterlijke kenmerken en bijzondere lichamelijke problemen hebben, lukt het nogal eens om met die clues toch een diagnose te stellen. Maar juist om met voldoende tijd aan die ingewikkelde puzzel te kunnenwerken, is het belangrijk om de DiNO-poli echt te reserveren voorkinderen met zeer complexe problematiek bij wie alle reguliere stappen in het genetisch onderzoek geen diagnose opleverden.”
CEEx regio syndroom of Menke-Hennekam syndroom?
Het is een ongeschreven regel dat syndromen de naam krijgen van hun ontdekkers. Raoul Hennekam kan er mooie voorbeelden van geven. Er bestaat intussen een Hennekam syndroom, maar ook een Cornelia de Lange syndroom en een Kleefstra syndroom. “Dat heb je niet zelf in de hand. Iemand moet de naam voordragen. ”Een Britse collega heeft inmiddels een poster op een congres gepresenteerd waarin voorgesteld wordt het CEEx-regio syndroom te vernoemen naar Menke en Hennekam. Er zijn echter meer voordrachten nodig. Dus het is nu wachten op het moment dat andere collega’s dit voorbeeld volgen. Wie weet…
==========================================================================
Dit artikel verscheen oorspronkelijk in JA! Magazine een uitgave van AJN-Jeugdartsen Nederland: Maart 2019 Nummer 45 Syndromen: JA! 45 Syndromen – Jeugdartsen Nederland (ajnjeugdartsen.nl)
Inmiddels heet het syndroom sinds 2019 officieel het Menke-Hennekam syndroom. Kinderneurologie.eu
In juli 2019 nam Raoul Hennekam afscheid als hoogleraar https://www.amsterdamumc.org/nl/vandaag/afscheid-van-een-syndromen-herkenner.htm
In 2022 verscheen een reviewartikel over het Menke Hennekam syndroom:
Sima A, Smădeanu RE, Simionescu AA, Nedelea F, Vlad AM, Becheanu C. Menke-Hennekam Syndrome: A Literature Review and a New Case Report. Children (Basel). 2022 May 22;9(5):759. https://doi.org/10.3390%2Fchildren9050759 PMID: 35626936; PMCID: PMC9139512.
